揭示细胞检测烷基化DNA损伤机制 有助改进化疗药物疗效

细胞内部的繁忙世界是由它的DNA蓝图引导的。当这类蓝图产生变化时，细胞就会生病、死亡或癌变。为了让DNA保持正常运转，细胞有检测和修复受损DNA的方法。

如今，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员报导他们发现了细胞检测某些化疗药物引诱的DNA损伤的1个之前不为人知的方式。这1发现可能对医治癌症产生重要的影响。相干研究结果于2017年11月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Aubiquitin-dependentsignallingaxisspecificforALKBH-mediatedDNAdealkylationrepair”。

1些最为古老的化疗药物被称作烷基化试剂，这是由于它们通过让DNA产生烷基化而杀死癌细胞。烷基化损伤的程度超过了细胞通过DNA修复途径进行自我修复的能力。1些肿瘤异常地依赖于参与DNA修复的蛋白以致于敲除这些蛋白会杀死肿瘤细胞。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学系助理教授NimaMosammaparast博士说，“我们发现人细胞能够检测烷基化损伤，调动1种特别合适修复这类损伤的修复复合物。敲除这类复合物多是1种增加某些化疗药物疗效或特异性地靶向依赖于这类修复复合物的肿瘤细胞的方法。”

烷基化能够自然地产生，这就是为何细胞从1开始就具有这类修复系统。同时，某些化疗药物也会促使它产生。用于医治白血病的白消安和用于医治脑瘤的替莫唑胺让DNA上的很多位点产生烷基化。在产生烷基化的DNA中准确地复制基因蓝图是较为困难的，因此这类烷基化会杀死细胞。

通过研究接受烷基化化疗药物或致使其他DNA损伤类型的药物医治的细胞，这些研究人员肯定了细胞如未尝试修复由烷基化试剂特异性地致使的DNA损伤。他们鉴定出1组簇集在DNA上产生烷基化的位点附近的蛋白，它们构成1种蛋白复合物。缺少这类蛋白复合物中的1个关键组分的细胞当接受烷基化药物处理时要比具有这类关键组分的细胞更容易死亡，这表明这类蛋白复合物在修复DNA中发挥侧重要的作用。当利用其他的方式让DNA遭受损伤时，缺少这类关键的蛋白则不会产生影响。

这些发现提示着检测烷基化损伤是抵抗白消安等化疗药物和其他烷基化试剂的1种主要的防驭手段。干扰这类修复复合物可能会提高这些药物的杀伤力，乃至潜伏地避免或削弱耐药性。在接受成功的化疗药物医治后，肿瘤有时会比之前更难复发，因此在第1轮医治中对这些药物产生耐药性相对容易1些。

Mosammaparast说，“如今有1些证据表明让这类信号通路中的组分过量表达多是1些肿瘤对化疗药物产生耐药性的方式。阻断这个通路可能让耐药性肿瘤再次变得敏感。”

复发性肿瘤其实不是唯1的可能具有高水平DNA修复蛋白的肿瘤。1些从未接触过烷基化化疗药物的肿瘤也具有高水平的关键性烷基化修复蛋白。当它们具有这些修复蛋白时，病人的情况就会变得很糟。

Mosammaparast说，“在1些胰腺癌、前列腺癌和肺癌中，过量表达这个通路中的组分表明着显著更差的预后。”

不过，这可能存在着1线希望。具有高水平的关键性烷基化修复蛋白的肿瘤常常依赖于这些蛋白，这意味着如果这些蛋白在某种程度上遭到抑制的话，那末细胞就会死亡。正常的细胞其实不会在相同程度上依赖于这类烷基化修复通路。其他的修复系统能够处理健康细胞通常遇到的烷基化DNA损伤水平。

Mosammaparast说：“这可能为化疗药物提供机会。我们或许能够设计1种靶向这类烷基化修复通路的药物，该药物对肿瘤是有害的，但对正常细胞是没有害处的。”

2014年被批准用于医治遗传性卵巢癌的药物奥拉帕尼就利用了1种类似的弱点。它靶向异常地依赖于1种让已被切割成片断的DNA连接在1起的修复通路。奥拉帕尼阻断这个通路，从而致使癌细胞死亡。

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