抗病毒免疫疗法即将到来

免疫疗法触及对免疫细胞进行改造来破坏特定的细胞靶标，因可用于医治癌症而闻名于世。但在过去的几年里，少数研究团队已在开发用于医治病毒感染的T细胞疗法，并且如今正处于商业化的最前沿。位于美国华盛顿特区的儿童国家医院免疫学家MichaelKeller说，“利用T细胞靶向医治沾染性疾病其实不是1个新的领域，但是它的利用正在不断扩大。”

将美国的1些人群捐赠的T细胞在实验室中进行改造可用作针对骨髓移植患者的抗病毒疗法，这是由于这些患者容易遭受常见疾病毒的感染。这类医治依然是实验性的，迄今为止仅在少数患者中展开过。但是，每一年有将近5万人接受造血干细胞移植，他们可能潜伏地受益于这类参与性医治。Keller属于正在尝试着推动抗病毒免疫疗法的科学家之1。比如，在美国儿童国家医院，他和同事们展开了几项正在进行的1期和2期临床实验，从而可能有助于制定骨髓移植医治的标准。

图片来自Biogeek/iStock。

就目前而言，这类疗法遭到骨髓供者的数量、他们的血型多样性和病毒接触史的限制。不过，当采取这类疗法时，70%～90%的骨髓受者能够抵抗感染，这取决于与骨髓供者的匹配情况。因此，研究人员正在寻求1种组合策略，旨在将来自已历病毒感染的骨髓供者的T细胞贮存入库，或让从未接触过病毒的组织提取出的初始T细胞接受训练，以便使得抗病毒免疫疗法更加强大和更加广泛地利用。

初期的抗病毒免疫疗法

在过去的几10年里，大多数关于抗病毒T细胞的研究都集中在因血癌而接受骨髓移植的患者身上。这类移植会重置骨髓受者的免疫系统，从而让他们容易感染上巨细胞病毒、腺病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、BK病毒和疱疹病毒等常见疾病毒。鉴于大多数人对这些病原体具有天然的免疫防御能力和药物供不应求，免疫遭到抑制的移植患者容易遭受致命性的病毒感染。

在210世纪910年代，免疫学家开始探究抵抗肿瘤的相同手段是不是也可能有助于抵抗移植受者遭受的病毒感染。1995年，美国华盛顿大学和弗雷德-哈金森癌症研究中心的免疫学家StanRiddell证实了将来自已接触过CMV的骨髓供者的T细胞转移到骨髓移植患者中能够克服这类病毒感染。

但是，骨髓移植患者的免疫系统常常与骨髓供者血液中的其他因子作斗争，从而引发移植物抗宿主疾病。在过去几年中开发的更有针对性的方法中，研究人员已尝试着对来自骨髓供者血液的适合的T细胞进行修饰和增殖。在1种方法中，他们在实验室中利用病毒感染体外培养的B细胞。这些B细胞随后呈递这类病毒独有的抗原，从而刺激适合的T细胞产生。

但是这些方法需要8～12周，而且在某些情况下需要处理危险的活病毒。2014年，1个研究团队报导了1种更安全的、更快速的快捷方法：利用肽库，他们能够在短短的10天内增进捐赠的T细胞在体外增殖。其他的研究团队使用了病毒片断、病毒蛋白或病毒载体来产生各种抗原呈递细胞，从而激活T细胞产生。

在1项测试抵抗多种病毒的1期临床实验中，Keller团队如今正在使用这类肽库方法[1]。但是，在澳大利亚悉尼大学研究移植后的细胞疗法和基因疗法的血液学家DavidGottlieb提示道，这些同时作用于如此多的不同病原体的疗法的堆叠作用对公司来讲可能很难取得监管部门的批准。相反，开发更加直接的单独疗法来抵抗更少的病毒多是成心义的。

贮存入库或从头训练

所有的这些方法触及利用外部刺激对捐赠的T细胞进行修饰，这需要研究机构确保手头上有大量的T细胞。但是，英国伦敦汉姆史密斯医院血液学家JiriPavlu说，“取得具有足足数量的病毒特异性T细胞的供者其实不总是那末容易。”

几家研究机构正在开发实验性免疫疗法，并正在找出对用于抗病毒免疫医治的T细胞进行贮存入库的技术。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学家KatyRezvani说，她的研究机构在3年前就已开始将T细胞贮存起来，从那以后每月就有两3名造血干细胞移植患者遭受CMV、BK病毒或JC病毒感染。如今，他们能够在肯定医治需求的24小时内，利用冻存的从之前已接触过病毒的与患者的免疫系统1半匹配的供者体内提取出的T细胞就可以够开始医治。

这些捐赠的之前已接触过病毒的与患者的免疫系统1半匹配的T细胞在移植大约两3个月个月后能够检测到，在这时候，患者本身的免疫系统从这类移植中恢复过来，并且显示出这些来自供者的捐赠的T细胞。Keller说，“如果你使用的是来自部份匹配的供者的T细胞，那末你将它们与抵抗正在产生的任何感染联系起来，直到新的免疫系统完全出现。”

这些捐赠的T细胞的1种缺点是它们抵抗病毒的功效不同，而且研究人员猜想这可能与供者的病毒接触史和所触及的T细胞类型相干。因此，美国儿童国家医院的研究人员已开始尝试着训练来自所谓的不含病毒血液样品的T细胞。这些经过训练的T细胞可能提供更可预测的保护作用，同时产生更少的副作用。

这些研究人员今年已报导虽然这依然要比贮存的T细胞产品慢些，但是在大约8个星期内就可以够构建出经过病毒训练的T细胞免疫疗法[2]。Rezvani说，这个方法是使人关注的，但是它的有效性仍未充分理解，而且这个进程是繁琐的。

在抗病毒免疫医治领域中，另外一个吸引人的可能性是利用让嵌合抗原受体抵抗癌症靶标的基因操纵技术对捐赠的T细胞进行基因修饰。本质上，T细胞经基因修饰后表达1种辨认癌细胞或病毒上的特定蛋白的受体。Pavlu说，“使用CAR-T细胞技术，可确保你具有靶向特定病毒的T细胞。确切，在去年，在除医治急性髓细胞白血病以外，中美科学家合作利用CAR让T细胞靶向几种病毒，相干研究结果在LeukemiaResearch期刊上有报导[3]。

过去几年来，制药公司已投资了数10亿美元用于开发癌症免疫疗法，而且美国食品药物管理局近几个月已开始批准这样的疗法。但是迄今为止，投资热潮还没有涌向抗病毒T细胞疗法。Keller说，虽然包括Atara、Viracyte、Tessa和CellMedica在内的少数几家公司已与大学研究人员合作并展开了2期临床实验，但针对抗病毒T细胞疗法的大部份研究依然是由政府和私人慈善机构资助的。

Rezvani说，但是，抗病毒T细胞疗法是“非常使人兴奋的。作为1名临床医师和1名研究员，我认为这是非常使人满意的，这是由于你确切视察到非常高的反应率，而且它确切直接影响到患者的生活。”

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