揭示出与阿尔茨海默病和癌症相关的酶ADAM10的三维结构

蛋白ADAM10在健康的细胞间通讯中发挥着相当重要的作用，它的功能故障与神经退化、1些乳腺癌和哮喘存在关联。

在1项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员揭露出ADAM10的原子结构。他们的发现描写了1种禁止类似剪刀的ADAM10随便地切割蛋白的自动防故障机制。相干研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上，论文标题为“StructuralBasisforRegulatedProteolysisbytheα-SecretaseADAM10”。论文通讯作者为哈佛医学院的StephenBlacklow教授。论文第1作者为哈佛医学院的博士后研究员TomSeegar。

视察ADAM10的详细形状加深了科学家们对这类份子如何正常地发挥作用的理解，并且为探究它如何产生偏差提供基础。这1发现也为开发特异性地作用于ADAM10的药物来医治它触发的疾病奠定基础。

ADAM家族

ADAM10仅是人体产生的22种ADAM蛋白酶中的1种。作为“解离素和金属蛋白酶”的缩写，这些酶通常从细胞膜上伸出来，有助细胞通过切掉细胞表面上的关键蛋白对它们的环境作出反应。

比如，当细胞表明上的Notch受体接收到来自相邻细胞的信息时，ADAM10会切割Notch的膜结合部份，从而启动1系列允许这类信息进入接收细胞中的事件。

在大脑中，ADAM10切割被称作淀粉样前体蛋白的份子。APP是β淀粉样蛋白的来源而广为人知。作为1种斑块构成物资，Aβ被认为增进阿尔茨海默病产生。但是仅当app被β分泌酶和γ分泌酶加工时，它才变成有毒性的。当某些被称为α分泌酶的ADAM家族成员完成这项工作时，所取得的产物不会淀粉样蛋白，而且仿佛是无害的，乃至是保护性的。

斟酌到这些作用和其他的在健康和疾病中的作用，科学家们试图找出：ADAM10如何精确地与各种关键的份子相互作用？是甚么禁止它切割附近的每种蛋白？是不是能够设计出药物来操纵ADAM10而又不影响其他的ADAM或类似的酶？是不是能够仅在大脑中增强ADAM10的活性，或仅在APP的存在下增进无毒的app加工，同时让ADAM10的其他活性保持在正常的水平？

通过捕获ADAM10的结构图，这些研究人员能够让人们更加容易地解决这些问题。

图片胜过千言万语

当ADAM10的结构图终究被摄像头而不是X射线晶体分析技术捕捉到时，它与人们期待的中其实不相同。Blacklow说，“它其实不像是我们基于ADAM22所期待的那样”，其中ADAM22是唯1的另外一种结构被科学家们破译出的ADAM家族成员。它其实不类似于与它最接近的不属于ADAM家族的份子，比如蛇毒中的1种酶。它也其实不符合任何预测的模型。

根据Blacklow的说法，虽然ADAM22看起来像是1个球和1个杯子，但是ADAM10更多地像是箭头形状或海马形状。

这些研究人员的的重要发现揭露出在年轻的ADAM10从它的前沿1点点地进行切割而产生它的成熟情势以后，它不但没有遭到控制，“而且让细胞表面上的每种蛋白都被剪掉”。相反，1种所谓的富含半胱氨酸的结构域覆盖着含有ADAM10的锋利刀片的口袋，仅当正确的刺激物到来时，才进行剪切。

Seegar说，“这将ADAM10保持在1种遭到限制的或说没有活性的状态。我们其实不是第1次猜想存在这样的1种自动防故障机制，但是我们是首次展现这1点。”

从本质上讲，这些研究人员证实ADAM10具有1个“工作端”，而且该工作端遭到它的1个“调理端”的控制。

接下来，这些研究人员想要了解这类口袋是不是被揭露出来的，和ADAM10是如何辨认app的等等。

与此同时，他们已向大众公然了ADAM10的结构细节，“所以任何想要开发医治阿尔茨海默病的人都能够使用它”Blacklow说

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